Большие надежды на то, что стволовые клетки смогут излечивать диабет, наталкиваются на высокую степень скептицизма, особенно со стороны людей, которым в течение десятилетий обещали, что средство вот-вот появится. Вывод, сделанный в этой статье, таков: биология стволовых клеток многообещающа и может принести в лечение и предотвращение диабета те возможности, которых так долго ждет диабетическое сообщество. Но никто не знает, сколько времени это займет, нет никаких расписаний ожидаемого успеха, и некоторых это разочарует. Гордон Вейр знакомит нас с последними успехами в этой области и рассматривает перспективы эффективных вмешательств в излечение диабета.
В принципе такой признак диабета, как гипергликемию, можно объяснить достаточно просто: повышение содержания сахара в крови возникает из-за недостаточного количества бета-клеток. У людей с диабетом типа 1 происходит практически полная гибель бета-клеток из-за аутоиммунной реакции. Благодаря многим крупным исследованиям мы знаем, что гипергликемия является основным звеном развития осложнений со стороны глаз, почек и нервной системы, которые так ужасают людей с этим заболеванием. Мы можем с уверенностью сказать, что при внедрении новых бета-клеток на раннем этапе развития диабета можно будет предотвратить или снизить прогрессирование этих осложнений.
Признано, что дефицит бета-клеток не играет такой важной роли в случае людей с диабетом типа 2. Очевидно, что основной вклад в патогенез диабета типа 2 вносит нечувствительность к инсулину, спровоцированная ожирением и отсутствием физической активности. Однако поскольку бета-клетки способны к компенсации, у многих людей с нечувствительностью к инсулину диабет не развивается. А в организме тех, у кого болезнь прогрессирует, наблюдается дефицит выработки инсулина и потеря массы бета-клеток — от 40% до 60% от общего количества. 1 Так же как лечение инсулином снижает уровень сахара в крови, инсулин, получаемый при восполнении бета-клеток, действует аналогичным образом — подобно тому, как было замечено при трансплантации поджелудочной железы.
Преимущество трансплантации изолированных человеческих островковых клеток впечатлило: люди с диабетом типа 1 были способны снова достигать нормального уровня сахара крови без возвращения к инсулиновой терапии. Однако освобождение от инсулиновой зависимости длится всего несколько месяцев или лет. Процесс изолирования островковых клеток травматичен для них; кроме того, кадаверных поджелудочных желез недостаточно для всех нуждающихся. Успех возможен лишь в том случае, если будет найден новый источник здоровых клеток.
Существует ряд возможных источников инсулинопроизводящих клеток, которые могли бы быть использованы для трансплантации. Первыми в списке значатся стволовые клетки, кроме того, большой объем работы был выполнен в области межвидовых трансплантатов (ксенотрансплантация). Однако это подход наталкивается на пугающие препятствия, связанные с иммунной системой.
Человеческие эмбриональные стволовые клетки
Человеческие эмбриональные стволовые клетки очень интересны, и в первую очередь потому, что теоретически могут производить неограниченное количество островковых клеток поджелудочной железы. В течение нескольких прошлых лет были сделаны значимые достижения в этой области. Оказалось возможным провести человеческие эмбриональные клетки через фазу развития до получения энтобласта, а затем — панкреатических и островковых клеток-предшественников в тканевой культуре. Когда клетки-предшественники были трансплантированы в мышей, сформировались бета-клетки с завершенной рецептурной структурой — клетки, способные лечить диабет. Но на этой стадии волнение вызывает роль этих клеток в возможном влиянии на развитие злокачественной опухоли. Однако есть причины полагать, что появится возможность выбирать и исключать те клетки-предшественники, которые имеют столь опасный потенциал.
Использование человеческих эмбриональных стволовых клеток из оплодотворенной яйцеклетки также наталкивается на серьезные препятствия, включая сильное противодействие со стороны религиозного сообщества и такой существенный недостаток, как иммунологические отличие
этих клеток от потенциального реципиента трансплантата. В случае людей с диабетом типа 2 генетически идентичные ткани не приведут к отторжению трансплантата или к необходимости использовать иммунодепрессанты; но в случае людей с диабетом типа 2 аутоиммунная реакция по-прежнему остается одной из главных проблем. Известные как «индуцированные плюрипотентные стволовые» (iPS) клетки, они могут обладать способностью производить островковые клетки Однако еще предстоит многое сделать, прежде чем мы сможем оценить истинный потенциал клеток iPS.
Панкреатические клетки-предшественники
Возможность регенерации поджелудочной железы вызывает большой интерес. Известно, что какое-то время бета-клетки могут воспроизводиться. У грызунов это может привести к значительному увеличению массы бета-клеток, компенсирующему нечувствительность к инсулину. У людей картина не столь ясна. Увеличение массы бета-клеток, происходящее в детстве, возможно, главным образом обусловлено воспроизводством; но во взрослой жизни степень воспроизводства, кажется, значительно снижается.
Кроме воспроизведения бета-клеток происходит еще и процесс регенерации, который представляет собой формацию новых островковых клеток из панкреатических клеток-предшественников. Похоже на то, что регенерация является доминирующим механизмом для поддержания массы бета-клеток во взрослой жизни. Ожирение ассоциируется с ростом массы бета-клеток — примерно на 50%. Без сомнения это — важный компенсаторный механизм, защищающий от диабета. Воспроизводство бета-клеток и регенерация по-прежнему играют определяющую роль в этой компенсации.
В то время как протоковые клетки, возможно, являются источником регенерации, в поджелудочной железе грызунов были обнаружены другие клетки, обладающие способностью выражать маркеры бета-клеток. Однако эти клетки не доказали свою важность в количественном
отношении или в дифференциации полного фенотипа бета-клеток. Кроме того, интерес вызывает и возможность панкреатических ацинарных клеток трансдифференцироваться в новые бета-клетки, но опыты с трансгенными мышами показывают — это не может происходить естественным образом.
Экстра-панкреатические клетки, как предшественники функциональных клеток поджелудочной железы?
Большой интерес вызывает и такая возможность: циркуляционные ядра могли бы иметь способность к регенерации. Основные кандидаты — стволовые клетки костного мозга, спленоциты и мезенхимальные стволовые клетки. И все же, несмотря на разнообразные прогнозы на раннем этапе, продолжает расти база данных, свидетельствующих против такой возможности. Однако были получены данные, показывающие, что клетки костного мозга могут
усилить регенерацию при помощи других механизмов, а не в качества клеток-предшественников эндокринных клеток.
Надежды на будущее
Принципиальное доказательство успешности метода замены бета-клеток было получено при трансплантации поджелудочной железы и островковых клеток. И хотя перспективы подхода с использованием кадаверных донорских желез и клеток невысоки, возможно, будет найден способ стимуляции воспроизведения бета-клеток, а также обеспечения реципиента большим количеством более здоровых клеток. Кроме того, может появиться возможность использовать потенциал панкреатических клеток-предшественников для улучшения снабжения бета-клетками, которые могут быть трансплантированы. Шансы на успех клеток, извлеченных из человеческих
эмбриональных клеток, постоянно растут.
Есть надежда и на возможность усилить регенерацию в поджелудочной железе. Доказательство регенерации бета-клеток наблюдалось у нескольких человек, которым была сделана обходная операция на желудке. Главная гипотеза такова: увеличение секреции глюкагоноподобного пептида-1(GLP-1) в кишечнике.5 Эти и другие данные предполагают, что GLP-1 и схожие пептиды могут быть использованы в сочетании с гормоном, гастрином, эпидермальным фактором роста и другими агентами для увеличения массы бета-клеток.
В принципе такой признак диабета, как гипергликемию, можно объяснить достаточно просто: повышение содержания сахара в крови возникает из-за недостаточного количества бета-клеток. У людей с диабетом типа 1 происходит практически полная гибель бета-клеток из-за аутоиммунной реакции. Благодаря многим крупным исследованиям мы знаем, что гипергликемия является основным звеном развития осложнений со стороны глаз, почек и нервной системы, которые так ужасают людей с этим заболеванием. Мы можем с уверенностью сказать, что при внедрении новых бета-клеток на раннем этапе развития диабета можно будет предотвратить или снизить прогрессирование этих осложнений.
Признано, что дефицит бета-клеток не играет такой важной роли в случае людей с диабетом типа 2. Очевидно, что основной вклад в патогенез диабета типа 2 вносит нечувствительность к инсулину, спровоцированная ожирением и отсутствием физической активности. Однако поскольку бета-клетки способны к компенсации, у многих людей с нечувствительностью к инсулину диабет не развивается. А в организме тех, у кого болезнь прогрессирует, наблюдается дефицит выработки инсулина и потеря массы бета-клеток — от 40% до 60% от общего количества. 1 Так же как лечение инсулином снижает уровень сахара в крови, инсулин, получаемый при восполнении бета-клеток, действует аналогичным образом — подобно тому, как было замечено при трансплантации поджелудочной железы.
Преимущество трансплантации изолированных человеческих островковых клеток впечатлило: люди с диабетом типа 1 были способны снова достигать нормального уровня сахара крови без возвращения к инсулиновой терапии. Однако освобождение от инсулиновой зависимости длится всего несколько месяцев или лет. Процесс изолирования островковых клеток травматичен для них; кроме того, кадаверных поджелудочных желез недостаточно для всех нуждающихся. Успех возможен лишь в том случае, если будет найден новый источник здоровых клеток.
Существует ряд возможных источников инсулинопроизводящих клеток, которые могли бы быть использованы для трансплантации. Первыми в списке значатся стволовые клетки, кроме того, большой объем работы был выполнен в области межвидовых трансплантатов (ксенотрансплантация). Однако это подход наталкивается на пугающие препятствия, связанные с иммунной системой.
Человеческие эмбриональные стволовые клетки
Человеческие эмбриональные стволовые клетки очень интересны, и в первую очередь потому, что теоретически могут производить неограниченное количество островковых клеток поджелудочной железы. В течение нескольких прошлых лет были сделаны значимые достижения в этой области. Оказалось возможным провести человеческие эмбриональные клетки через фазу развития до получения энтобласта, а затем — панкреатических и островковых клеток-предшественников в тканевой культуре. Когда клетки-предшественники были трансплантированы в мышей, сформировались бета-клетки с завершенной рецептурной структурой — клетки, способные лечить диабет. Но на этой стадии волнение вызывает роль этих клеток в возможном влиянии на развитие злокачественной опухоли. Однако есть причины полагать, что появится возможность выбирать и исключать те клетки-предшественники, которые имеют столь опасный потенциал.
Использование человеческих эмбриональных стволовых клеток из оплодотворенной яйцеклетки также наталкивается на серьезные препятствия, включая сильное противодействие со стороны религиозного сообщества и такой существенный недостаток, как иммунологические отличие
этих клеток от потенциального реципиента трансплантата. В случае людей с диабетом типа 2 генетически идентичные ткани не приведут к отторжению трансплантата или к необходимости использовать иммунодепрессанты; но в случае людей с диабетом типа 2 аутоиммунная реакция по-прежнему остается одной из главных проблем. Известные как «индуцированные плюрипотентные стволовые» (iPS) клетки, они могут обладать способностью производить островковые клетки Однако еще предстоит многое сделать, прежде чем мы сможем оценить истинный потенциал клеток iPS.
Панкреатические клетки-предшественники
Возможность регенерации поджелудочной железы вызывает большой интерес. Известно, что какое-то время бета-клетки могут воспроизводиться. У грызунов это может привести к значительному увеличению массы бета-клеток, компенсирующему нечувствительность к инсулину. У людей картина не столь ясна. Увеличение массы бета-клеток, происходящее в детстве, возможно, главным образом обусловлено воспроизводством; но во взрослой жизни степень воспроизводства, кажется, значительно снижается.
Кроме воспроизведения бета-клеток происходит еще и процесс регенерации, который представляет собой формацию новых островковых клеток из панкреатических клеток-предшественников. Похоже на то, что регенерация является доминирующим механизмом для поддержания массы бета-клеток во взрослой жизни. Ожирение ассоциируется с ростом массы бета-клеток — примерно на 50%. Без сомнения это — важный компенсаторный механизм, защищающий от диабета. Воспроизводство бета-клеток и регенерация по-прежнему играют определяющую роль в этой компенсации.
В то время как протоковые клетки, возможно, являются источником регенерации, в поджелудочной железе грызунов были обнаружены другие клетки, обладающие способностью выражать маркеры бета-клеток. Однако эти клетки не доказали свою важность в количественном
отношении или в дифференциации полного фенотипа бета-клеток. Кроме того, интерес вызывает и возможность панкреатических ацинарных клеток трансдифференцироваться в новые бета-клетки, но опыты с трансгенными мышами показывают — это не может происходить естественным образом.
Экстра-панкреатические клетки, как предшественники функциональных клеток поджелудочной железы?
Большой интерес вызывает и такая возможность: циркуляционные ядра могли бы иметь способность к регенерации. Основные кандидаты — стволовые клетки костного мозга, спленоциты и мезенхимальные стволовые клетки. И все же, несмотря на разнообразные прогнозы на раннем этапе, продолжает расти база данных, свидетельствующих против такой возможности. Однако были получены данные, показывающие, что клетки костного мозга могут
усилить регенерацию при помощи других механизмов, а не в качества клеток-предшественников эндокринных клеток.
Надежды на будущее
Принципиальное доказательство успешности метода замены бета-клеток было получено при трансплантации поджелудочной железы и островковых клеток. И хотя перспективы подхода с использованием кадаверных донорских желез и клеток невысоки, возможно, будет найден способ стимуляции воспроизведения бета-клеток, а также обеспечения реципиента большим количеством более здоровых клеток. Кроме того, может появиться возможность использовать потенциал панкреатических клеток-предшественников для улучшения снабжения бета-клетками, которые могут быть трансплантированы. Шансы на успех клеток, извлеченных из человеческих
эмбриональных клеток, постоянно растут.
Есть надежда и на возможность усилить регенерацию в поджелудочной железе. Доказательство регенерации бета-клеток наблюдалось у нескольких человек, которым была сделана обходная операция на желудке. Главная гипотеза такова: увеличение секреции глюкагоноподобного пептида-1(GLP-1) в кишечнике.5 Эти и другие данные предполагают, что GLP-1 и схожие пептиды могут быть использованы в сочетании с гормоном, гастрином, эпидермальным фактором роста и другими агентами для увеличения массы бета-клеток.
Автор: Гордон Вейр .
Исходный источник: Diabetes Voice, Volume 53, выпуск 2, 2008.
Ссылки по теме:
Свежие комментарии