Как появляются на свет новые лекарства

Некоторые факты в качестве информации к размышлению:

• поиск веществ и создание нового препарата на практике превращаются в синтез 5 000–10 000 новых соединений, и только одно из них имеет реальный шанс превратиться в лекарство;
• разработка и внедрение в практику нового лекарственного средства длится не менее 10 лет и, как правило, обходится в сумму, превышающую 1 миллиард долларов;
• 90% вероятных лекарств, допущенных до клинических испытаний (т. е. до испытаний с участием людей), не подтверждают ожидаемых терапевтических результатов и никогда не превращаются в «лекарственные средства» — т. е. в настоящие лекарства, разрешенные к применению официальными государственными структурами.

Основные направления поиска новых лекарств:

• изменение химической структуры уже известных веществ;
• массовое и методическое изучение биологической активности вновь открытых соединений и природных веществ;
• направленный синтез химических соединений, основанный на гипотезе о том, что вещество определенной структуры будет обладать определенными фармакологическими свойствами.

Итак, после поиска, или после изменения структуры, или после направленного синтеза получено (обнаружено) некое биологически активное вещество, которое рассматривается в качестве претендента на почетное звание «лекарство».

Два главных предварительных условия:

• исследуемое вещество должно обладать фармакологической активностью;
• ожидаемая польза (выраженность желательных эффектов) должна превышать возможный вред (выраженность нежелательных эффектов).

Соответствие этим условиям подтверждается (или опровергается) сложным и длительным изучением свойств вещества-кандидата, а весь процесс изучения делится на два глобальных этапа — доклинические исследования (без введения испытуемого средства в организм человека) и клинические исследования (научные исследования с участием людей).

Доклинические исследования

Для проведения доклинических исследований используют многочисленные тесты на самых разнообразных биологических уровнях — молекулярном, клеточном, тканевом, органном, организменном.

Эксперименты проводятся как in vitro (в пробирке), так и in vivo (на живых клетках, организмах).

Главные задачи доклинического исследования биологически активного вещества — получение ответа на вопросы о том, что организм человека делает с лекарством и как лекарство влияет на организм человека. Ну а кроме этого — определение:

• токсичности;
• безопасности;
• способа производства;
• лекарственной формы.

Оценка безопасности включает в себя:

• определение токсичности — как острой (т. е. после однократного приема), так и хронической (после длительного применения, при том очевидном условии, что предполагаемое лекарство будет использоваться длительно);
• определение мутагенности;
• определение онкогенности;
• выявление потенциального влияния на репродуктивные функции.

Три принципиальных момента:

• результаты доклинических исследований распространяются на организм человека с изрядной долей условности. Тем не менее именно доклинические исследования дают возможность прогнозировать клиническую фармакологию биологически активного вещества на этапе клинических испытаний;
• доклинические исследования позволяют выявить частые побочные эффекты, но обнаружить редкие побочные эффекты они, как правило, не в состоянии;
• достоверность доклинического исследования во многом определяется ожидаемыми фармакологическими эффектами. Результаты экспериментов ощутимы и понятны в ситуации, когда в организме животного может быть создана модель человеческой болезни и когда есть объективные методы контроля. К примеру, легко оценить, снижает потенциальное лекарство артериальное давление или нет, но трудно дать ответ на вопрос, улучшилось ли настроение у морской свинки.

Клинические исследования

Проблемы морально-этического плана — это первое, с чем сталкивается медицинская наука при проведении клинических исследований. Ведь фактически мы имеем дело с ситуацией, когда необходимо ввести в организм человека потенциально опасное вещество.

В истории медицины имеется множество печальных страниц, связанных с испытаниями лекарств. Речь идет о применении фармакологических средств без согласия пациента, нередко по принуждению.

Неудивительно, что в современном цивилизованном обществе защита прав, свобод и здоровья испытуемых строго регламентируется конкретными документами и соответствующими государственными органами.

Основополагающий документ, определяющий нормы проведения клинических испытаний, был принят в 1968 г. — это Хельсинская декларация всемирной медицинской ассоциации. После некоторых доработок Хельсинская декларация трансформировалась в международное «Руководство по качественной клинической практике», которое является основой для национальных документов стран, подписавших эту декларацию.

Первой государственной организацией, строго определившей регламент проведения клинических испытаний, стала Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США — FDA (Food and Drug Administration). Именно FDA в 1977 г. законодательно оформила концепцию GCP (Good Clinical Practice — качественная клиническая практика).

Главная цель руководств по качественной клинической практике — сделать все для того, чтобы, во-первых, общество имело гарантию достоверности результатов клинических исследований и, во-вторых, были бы в полном объеме обеспечены права и безопасность тех, кто участвует в проведении исследований.

Задачи клинических исследований:

• установить, что фармакологические эффекты, полученные или прогнозируемые при проведении доклинических исследований, имеют место при использовании лекарства у человека;
• убедиться в том, что препарат действительно оказывает желаемое действие (профилактическое, лечебное, диагностическое);
• доказать, что лекарство безопасно.

В зависимости от поставленной цели клинические исследования могут быть:

• профилактическими (цель — поиск способов профилактики заболеваний);
• диагностическими (поиск способов диагностики);
• скрининговыми (поиск способов обнаружения заболеваний);
• терапевтическими (поиск способов лечения);
• направленными на поиск способов улучшения качества жизни пациентов с хроническими заболеваниями;
• направленными на поиск способов лечения неизлечимых болезней и представлять собой так называемые «исследования по исключительным обстоятельствам».

Права пациентов и добровольцев, принимающих участие в клинических исследованиях:

• обязательное предварительное условие — добровольное и осознанное согласие;
• согласие должно быть информированным — т. е. до начала исследования пациент получает ответы на вопросы о целях и задачах исследования, о возможных рисках и вероятной пользе, о длительности испытаний и т. д. и т. п.;
• основные аспекты предстоящего исследования (вышеупомянутые цели, задачи, риски и т. п.) оформляются в виде конкретного документа, и пациент подписывает его, подтверждая свое информированное согласие;
• пациент обеспечивается страховой и медицинской помощью на случай побочных реакций, возникших в ходе испытаний;
• вся информация о ходе клинических испытаний носит конфиденциальный характер;
• пациент в любой момент и без каких-либо объяснений может прекратить участие в клинических испытаниях.

В клинических исследованиях участвуют четыре стороны. Прежде всего это пациенты, ученые-исследователи (врачи, фармакологи, химики и т. д.) и фармацевтическая компания. У каждой из сторон есть свои интересы, далеко не всегда совпадающие с интересами других сторон. Неудивительно, что этика и мораль могут вступать в противоречие с объективностью и финансовыми законами рынка. Отсюда — потребность в четвертой стороне — определенной государственной структуре, которая дает разрешение на проведение, контролирует ход и подводит окончательные итоги клинического исследования.

До того, как клиническое исследование начнется, утверждается особый и очень важный документ — протокол клинического исследования. В протоколе самым подробным образом описываются цели, задачи, длительность, порядок проведения и условия прекращения исследования, методы учета и обработки данных, распределяются роли и ответственность всех участников, оговариваются организационные и финансовые вопросы, и многое другое. Подготовка протокола исследования — процесс ответственный, трудоемкий и длительный, нередко занимающий несколько лет.

Главное, что регламентирует протокол — это дизайн клинического исследования. Под выделенным словосочетанием фактически подразумевается ответ на вопрос: как будет проводиться исследование?

В описаниях дизайна клинических исследований нередко используются специальные термины, разъяснение смысла которых может быть весьма полезным.

Исследование «случай-контроль» предполагает сравнение двух групп людей: у представителей одной группы некая болезнь есть, у других — нет.

При когортном исследовании также сравниваются две группы, но и в первой, и во второй пациенты имеют одну и ту же болезнь. Разница лишь в том, что одни получают лекарство, а другие — нет или одни получают маленькую дозу, а другие — среднюю.

Как распределить пациентов на группы? Кто будет принимать лекарство, а кто не будет? Как сделать, чтобы все было по-честному? Для этого существует специальная методика и специальный термин — рандомизация (англ. random — «случайный», «выбранный наугад»). Рандомизация — это случайное, без каких-либо закономерностей распределение пациентов по группам.

В ситуации, когда одни пациенты получают лекарство, а другие — нет, уже сам факт лечения оказывает определенное влияние. Отсюда объективная необходимость сделать так, чтобы лекарство получали все, но «лекарства» были разными. Для этого готовят плацебо — вещество, которое не оказывает на организм никакого влияния, но по внешнему виду, вкусу, запаху, консистенции полностью имитирует лекарство.

Таким образом, одна группа пациентов получает лекарство, а другая — плацебо. Результаты можно сравнивать, и это называется плацебо-контроль.

Еще один вариант контроля — активный контроль. Суть методики активного контроля (иногда его называют позитивным контролем) состоит в том, что одна группа пациентов получает уже известное и хорошо зарекомендовавшее себя лекарство, а другая группа — новое лекарство, от которого ожидают схожих фармакологических эффектов.

Стандартные требования к серьезным клиническим исследованиям предусматривают максимальное ограничение субъективного влияния на получаемые результаты. Очень важно и очень желательно, чтобы пациент не знал, что он принимает — новое лекарство, старое проверенное лекарство или плацебо. Такие исследования, когда пациент действительно не знает, чем же он лечится на самом деле, называются слепыми.

Еще лучше, когда врач-исследователь тоже не знает, что же принимает пациент. Такие исследования, когда ни врач, ни пациент понятия не имеют о том, какое лекарство действительно используется, называются двойными слепыми. Возможно и тройное слепое исследование, когда истина (кто к какой группе относится и какой препарат принимает) не ведома даже организаторам и даже тем, кто анализирует результаты исследования. Очевидно, что чем выше степень ослепления, тем достовернее получаемые результаты.

Исследования, при которых и пациент, и исследователь знают, что за препарат используется, называются открытыми.

Если исследования с одинаковым дизайном проводятся в разных (в нескольких) клиниках (другие пациенты, другие врачи), то такие исследования называют многоцентровыми.

Неудивительно, что самым эффективным и самым научно достоверным являетсямногоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Фазы клинических исследований

• Фаза 1 — начальная, изучающая клиническую фармакологию лекарственного препарата. Главная задача — определить различия в действии лекарства на животных и человека. Как правило, участвуют здоровые добровольцы и их совсем немного (не более 100); исследования являются открытыми. Очевидно, что именно первая фаза — самая рискованная во всем процессе клинических испытаний.
• Фаза 2 — терапевтические, или пилотные исследования. Именно в этой фазе определяется целесообразность использования данного препарата, проводится оценка эффективности, продолжаются исследования безопасности, определяется режим дозирования. Участвуют реальные пациенты (100–600 человек).
• Фаза 3 — официальные клинические исследования. Участвуют несколько тысяч пациентов. Целенаправленное изучение эффективности и безопасности, выявление редких побочных эффектов.

Если фармакологическое средство оправдало надежды, если исследования третьей фазы подтвердили безопасность и эффективность, значит, препарат достоин того, чтобы присутствовать на фармацевтическом рынке. После окончания третьей фазы начинается процедура государственной регистрации (иногда, когда речь идет о жизненно необходимых лекарствах, о вакцинах и т. п., процесс государственной регистрации может начинаться уже во время третьей фазы исследований). Препарат получает официальное признание и название, теперь он заслуженно именуется «лекарственным средством», а заканчивается все это его поступлением в оборот (в клиники, аптеки и т. п.). Начало продаж знаменует старт четвертой фазы клинических исследований.

• Фаза 4 — постмаркетинговые исследования. Продолжается изучение эффективности и безопасности, уточняются специфические особенности практического применения лекарственного средства в реальных условиях. Выявляются ранее неизвестные побочные эффекты.

Источник