Как безобидный большую часть времени грибок обвинили в несуществующей болезни, чем мы похожи на грибы, почему борьба с грибковой инфекцией и опасна, и трудна, а также от чего помогает Нистатин, а где доказана его бесполезность, рассказывает Indicator.

Антигрибковый препарат Нистатин занимает 217 место в списке самых часто выписываемых лекарств в США. В 2018 году его 2 464 584 раза прописали жителям этой страны. Назначают Нистатин против заболеваний, связанных с грибковыми инфекциями — чаще всего кандидозами. К этой группе заболеваний относится далеко не только знаменитая по неприятной рекламе молочница: грибки рода Candida(особенно Candida albicans) вызывают также пеленочный дерматит у малышей, поражают кожу, могут инфицировать полость рта, глотку и пищевод.

Дрожжи-оборотни и несуществующая болезнь

Грибки Candida относятся к дрожжам, поэтому заражение ими часто называют дрожжевой инфекцией. Конечно, это не те дрожжи, которые можно найти в магазине продуктов, ведь дрожжами называют все одноклеточные грибы, которые не образуют грибницу и живут в жидкой или богатой питательными веществами среде. Как бы то ни было, род Candida входит в группу «настоящих дрожжей» (Saccharomycotina) и считается не только «одноклассником» (по классу Saccharomycetes), но и родичем по семейству (Saccharomycetaceae) пекарских, пивных и других тысячелетиями служащих пищевой промышленности дрожжей.

Кандидоз — оппортунистическая инфекция. Это значит, что большую часть времени грибок-оборотень безобидно живет на поверхности нашей кожи и слизистых оболочек вместе с целым набором других микроорганизмов (в этом обзоре можно узнать больше о его двуличной природе). Но порой болезни подрывают силы нашего организма или безобидные бактерии — «мирное население» нашей кожи — попадают под раздачу, когда мы используем антибиотики в борьбе с настоящими врагами. Иногда иммунитет страдает из-за диабета 2 типа, химиотерапии, подавляется ВИЧ или врачами (чтобы организм не отторгал трансплантированные органы). Все эти случаи — звездный час для Candida albicans: именно тогда он проявляет свой эгоизм и пользуется моментом, поэтому в таких ситуациях врачи назначают антигрибковые препараты для профилактики.

Одно время некоторые исследователи даже пытались обвинить двуличный грибок во всех смертных грехах, приписывая его влиянию (на гиперчувствительных людей, которых может быть до трети всего населения) кучу неопределенных симптомов — увеличение массы тела, хроническую усталость, боли в суставах и мышцах, астму и запоры. Тем не менее, научное сообщество отвергает эту идею (например, в этих работах 1, 2) и даже называет ее последователей «псевдонаучным культом». Доказать существование этого влияния так и не удалось — и вылечить несуществующую хворь Нистатином, соответственно, не выйдет. На этот счет даже двойное слепое контролируемое клиническое испытание есть (хотя есть и противоречащие данные). Но к исследованиям мы еще вернемся — давайте лучше посмотрим, что из себя представляет Нистатин.

Из чего же, из чего

Действующий компонент препарата, известного под названиями Нистатин или Микостатин, относится к полиенам — веществам, в структуре которых можно найти как минимум три двойные связи между молекулами углерода. Нистатин, из которого делают одноименный препарат, был выделен из бактерий Streptomyces noursei в 1950 году и был первым антигрибковым препаратом из этой химической группы.

Как и многие антибиотики, назначаемые против грибков, Нистатин опаснее для человека, чем антибактериальные препараты. Грибы, как и простейшие, намного больше похожи на нас: как и мы, они относятся к эукариотам, в клетках которых есть ядро (а еще животных и грибы объединяют в группу заднежгутиковых, в отличие, например, от растений). У нас похожее строение клеток и механизмы синтеза белка. Поэтому найти у бактерии уязвимое место, которого у человека нет, намного легче, чем обнаружить его у гриба.

Нистатин связывается с молекулами эргостерола, из которых по большей части состоит клеточная мембрана многих грибов. Так он мешает клетке отгораживаться от внешнего мира и четко регулировать, какие вещества будут поступать снаружи. Вместо них в оболочке клеток животных можно найти молекулы холестерола. Грибок гибнет, но остается проблема: Нистатин не очень-то разборчив и может связываться и с другими стеролами, нанося вред и клеткам человека.

Попадая внутрь «клеточных электростанций» — митохондрий, он, согласно обзору в научном журнале Applied Microbiology and Biotechnology, подавляет работу дыхательной цепи переноса электронов, которая помогает нам добывать энергию из кислорода и пищи, а также мешает важному семейству ферментов — цитохромам P450 — расщеплять и обезвреживать вредные для организма вещества. Поэтому, теоретически, такое лечение может быть довольно токсичным, хотя и должно работать против большинства грибковых инфекций.

Нистатин vs микроволновка

Почти четыре десятка двойных слепых контролируемых клинических испытаний посвящены Нистатину, который при грибковых инфекциях можно как наносить на зараженную область, так и применять внутрь.

Несколько статей рассказывают о том, как Нистатин борется с кандидозом или стоматитом из-за ношения зубных протезов. Так, одна работа сравнивает местный препарат с водным экстрактом чеснока на 40 пациентах, другая — с дезинфекцией вставных челюстей в микроволновках, и оба лечения оказываются так же эффективны, как и Нистатин. Еще одна работа показывает эффективность Нистатина в пастилках (всего на 24 пациентах). Обзор исследований по лечению кандидоза в полости рта и глотки заключает, что действие Нистатина превосходит плацебо, но уступает другому антигрибковому препарату, Флюконазолу.

Другие работы касаются пеленочного дерматита — так, исследование, опубликованное в The Journal of Pediatric в 1982 году, показывает, что применение Нистатина и внутрь, и местно будет одинаково по эффективности с только местным, и каждый из них требует более 10 дней (но оба метода превосходят плацебо).

Что же говорят нам Кохрейновские обзоры? Нистатину посвящены восемь из них.

Испытания на 4226 пациентах, просуммированные в обзоре, рассмотревшем способность антигрибковых препаратов предотвращать кандидоз полости рта при химиотерапии, предоставили убедительные доказательства, что лекарства, которые всасывются в желудочно-кишечном тракте, выполняют свою работу, но Нистатин (который не всасывается) справляется хуже всех. Не удалось установить эффективность Нистатина для профилактики кандидоза полости рта у детей и взрослых с ВИЧ. В целом же пациентам с подавленным иммунитетом авторы еще одного обзора (на этот раз на основании 14 исследований на 1569 пациентах) не рекомендуют Нистатин: доказано, что для профилактики он бесполезен.

Беременность, новорожденные и диализ

При вагинальном кандидозе у беременных Нистатин в виде кремов и мазей показал свою эффективность. Однако лекарства из группы имидазолов работали лучше него. Правда, стандартный курс в четыре дня оказался недостаточным для большинства пациентов, а вот семидневный курс позволил вылечить 90% участниц.

Новорожденным с очень маленьким весом Нистатин может помочь в профилактике грибковых инфекций, хотя риска смерти он не снижает. Однако к этим результатам авторы обзора рекомендуют относиться с осторожностью, так как качество исследований на эту тему сомнительно. Доказательства того, что Нистатин помогает в профилактике грибковых инфекций детям и взрослым в тяжелых состояниях, но с нормальным уровнем нейтрофилов (тип иммунных клеток — лейкоцитов) в крови, тоже признаны слабыми. Но хотя про подавления инфекций вопрос остается открытым, известно, что рост грибков в теле (исключая кровь), даже когда они еще не патогенные, такие препараты подавляют.

Наконец, еще один обзор рассматривает эффективность противогрибковых лекарств при брюшинном, или перитонеальном, диализе, когда серозная оболочка под названием брюшина используется как мембрана для фильтрации жидкостей и их обмена с кровью. Такая процедура нужна людям, у которых отказали почки, однако из-за нее можно занести инфекцию в брюшину, вызвав перитонит. По имеющимся данным (39 исследований на 4435 пациентах), Флюконазол и Нистатин, принимаемые внутрь, помогают избежать грибкового заражения.

Indicator.Ru рекомендует: лучше плацебо, но слабее имидазолов

Нистатин — ветеран в войне с грибками-оборотнями. Неудивительно, что лекарство входит в список важнейших, дешевых и эффективных препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения. Несмотря на то, что грибки приобретают устойчивость, а новые препараты (Флюконазол и другие имидазолы) оказываются сильнее по действию, Нистатин все же остается эффективным против грибковых инфекций при ношении протезов и подгузников. Для профилактики он, однако, не всегда полезен: пациентам с ВИЧ, подавленным иммунитетом и во время химиотерапии он, скорее всего, не поможет. Однако при перитонеальном диализе Нистатин предотвращает грибковый перитонит.

Нистатин не следует прекращать принимать раньше времени, даже если улучшение налицо, иначе грибок может разрастись с новой силой (так, при вагинальном кандидозе у беременных препарат лучше помогает за семь дней, чем за четыре, а при кандидозе ротовой полости может требовать трехнедельного лечения). Однако у этого правила есть исключение.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата может вызвать контактный дерматит у 0,1% пациентов. Еще реже, но намного опаснее может быть другой вариант аллергии на Нистатин. Если из-за применения лекарства у вас начались лихорадка и боль в суставах, напоминающие грипп, на коже появляются болезненные мокнущие области, слизистые оболочки покрываются пузырями, а глаза чешутся и болят — лучше прекратить принимать препарат и обратиться к врачу. Описанные симптомы — предвестники серьезного повреждения кожи и слизистых оболочек, связанного с гибелью клеток дермы. Это состояние называется синдромом Стивенса-Джонсона, и, если не убрать причину такой реакции (обычно ею становится лекарственный препарат), она грозит перерасти в токсический эпидермальный некроз, вызывающий пневмонию, заражение крови (сепсис) и даже полиорганную недостаточность. Все эти состояния могут достаточно быстро привести к смерти.

Хотя такие случаи очень редки, антибиотики, направленные на истребление грибков, вреднее для человека, чем антибиотики, метящие в бактерий. Поэтому перед лечением стоит точно убедиться, что вы заражены грибком, а не бактериями, чтобы не создавать своему организму дополнительных трудностей.

Но, согласно упомянутому в начале статьи обзору в Applied Microbiology and Biotechnology, разработка противогрибковых препаратов продвигается медленно. Во-первых, потому что грибы относительно похожи на нас, и их тяжело истребить, не навредив себе. Во-вторых, потому что еще сравнительно недавно грибковые инфекции воспринимались как неприятная временная проблема, а не как серьезная угроза для жизни. Но с распространением иммунодефицита даже слабая инфекция становится непобедимой — и, возможно, это подтолкнет к разработке новых лекарств.