Чем нас лечат: Эликвис. Чтобы кровь не стыла в жилах

Научный разбор быстро набирающего популярность препарата от свертывания крови

В какие кармашки будет залезать действующее вещество Эликвиса, как грамотно построить исследование, сравнивающее инъекции с таблетками, какую детскую игру напоминает конкурентное ингибирование и зачем организм запускает систему свертывания крови в ответ на протезы в колене, рассказываем в рубрике «Чем нас лечат».

В июльском отчете компании DSM Group, известных аналитиков российского фармацевтического рынка, указан огромный (108,7% по сравнению с июлем 2017 года) прирост продаж препарата Эликвис, предназначенного для уменьшения свертываемости крови и борьбы с тромбозом. Ему мы и решили посвятить сегодняшний материал рубрики.

Попади в крестик

Препарат напрямую воздействует на фактор Xa — одно из звеньев цепочки, участвующей в свертывании крови (далеко не единственной из подобных цепочек, надо заметить). Об этом факторе и механизме мы уже писали в статье про Ксарелто (действующее вещество — ривароксабан), а сейчас расскажем с картинками.

D4aa098bdaed7419dacca9b65abe1946fe9ee883

Так выглядит очень упрощенная схема этого жизненно важного процесса. Фактор Xa и прочие обозначения — это не «икс» и не победоносное «Ха!», а римские номера, данные белкам в порядке их открытия

Dr Graham Beards/WIkimedia Commons

Когда появляется рана, и организму угрожает потеря крови и заражение, грудью на амбразуру бросаются тромбоциты — бесцветные кровяные клетки-пластинки, которые готовы заткнуть пробоину собой (как в эпизоде «Ну, погоди!», где Волк и Заяц забрасывают дыру в борту корабля мешками). Но клетки не просто сваливаются в кучу в месте бреши, для упрочнения дамбы служат молекулы белка фибрина (фактор Ia). Этот белок должен постоянно присутствовать в крови, чтобы быстрее поспеть на помощь тромбоцитам. Чтобы не создавать тромбы повсюду на своем пути, изначально он присутствует в крови в виде растворимого предшественника, фибриногена («рождающий фибрин», фактор I). Протромбин («предшественник тромбина», фактор II), тоже присутствующий в крови, в случае опасности превращается в тромбин (фактор IIa), который отщепляет от фибриногена четыре маленьких фрагмента. Фибриноген превращается в фибрин и сплетается в сеть, которая укрепляется дополнительными связями, цементируя тромбоцитную дамбу. Вот тромб и готов.

Куриный белок, но не тот, который с желтком, а фибриноген

Jawahar Swaminathan/Wikimedia Commons

Фактор Xa — это не просто крестик на карте каскадов, а важнейшее звено на перекрестке нескольких путей, ведущих к свертыванию крови, что делает его идеальной мишенью для препаратов нового поколения (ривароксабан, одобренный четырьмя годами раньше героя этой статьи, в 2008 году, связывается с ним же).

Из чего же, из чего

Действующее вещество Эликвиса — апиксабан — как раз относится к представителям нового поколения. И на ривароксабан, кстати, оно похоже не только по механизму действия, но и по структуре (не случайно совпадают буквосочетания в названии). Сравните:

Baec1b40083bfeeac3f1f8f4515671e45ca2e64c

Апиксабан (слева) и ривароксабан (справа)

Vaccinationist/Brenton/Wikimedia Commons

Однако для препаратов важно не только время появления и родство. Главное — это все-таки связи. Связи с фактором Xa обычно осуществляются с участием его «кармашков» — мест, которыми он в норме взаимодействует с соседями по каскаду. Таких «кармашков» у него четыре, и апиксабан связывается с первым и четвертым, так как второй очень мал, а третий быстро занимают молекулы растворителя. Важные аминокислоты, с которыми взаимодействует апиксабан: аспарагин в позиции 189, глутамин-192, глицин-216, фенилаланин-174, триптофаны 215 и 99.

3b2377f15020fd495cb1c291304ba60d715b76f7

Апиксабан (слева внизу) связывается с человеческим фактором Xa

Ritesh Agrawal et al./Current Drug Targets

Апиксабан подавляет действие фактора Xa обратимо, не подпуская никого взаимодействовать с активными сайтами этого белка. Такой механизм называется конкурентным ингибированием и похож на игру в стулья: кто первый сел, того и место, но через некоторое время все опять бегают кругами под музыку и испытывают удачу.

Статья о первых исследованиях безопасности апиксабана на людях, опубликованная в British Journal of Clinical Pharmacology, гласит, что при приеме внутрь в виде таблеток организм усваивает примерно 50% лекарства, а через 11,5 часа выводится примерно половина от этого количества. Выполнив свою работу, препарат расщепляется ферментами печени (преимущественно цитохромами P450 3A) и покидает организм с мочой или через пищеварительный тракт, возвращаясь в него из крови через желчный пузырь.

Опасность свободного плавания

Со здоровыми пациентами понятно, но что рекомендуется лечить при помощи Эликвиса? У препарата в инструкции значатся три основных показания:

1)профилактика венозной тромбоэмболии (острая закупорка сосуда тромбом, который оторвался от места своего образования) после установки протеза тазобедренного или коленного сустава;

2)профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (или мерцательной аритмией, то есть когда помимо основных сокращений по предсердиям пробегает мелкая и очень быстрая «дрожь» не в такт общему ритму, и эта дрожь не связана с искусственными клапанами сердца или сужением митрального клапана). О рекомендации по диагностике и лечению на основе европейских гайдлайнов можно почитать здесь;

3)лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов.

Тромбоэмболия — очень коварное состояние. Пока тромб растет где-нибудь в глубоких или поверхностных венах ног (а там тромбы появляются сравнительно часто), конечности могут болеть и опухать, но кроме дискомфорта это мало чем грозит пациенту. Если же тромб отрывается и с током крови попадает в сердце, мозг или легочную артерию, исход может быть летальным (по одной из версий, именно легочная тромбоэмболия убила Достоевского). Но как, спросите вы, это связано с внутренним протезированием тазобедренного или коленного сустава?

На каскаде с картинки в начале статьи есть tissue factor, или тканевый фактор. Он активирует систему свертывания крови гораздо раньше, чем к ней подключается фактор Xa, а тканевым называется потому, что сигналом к его работе становятся кусочки пострадавшей ткани — обрывки отрицательно заряженных клеточных мембран. Но небольшие разрушения клеточного масштаба происходят и во время хирургической операции, а установленные элементы протеза тоже часто приобретают отрицательный заряд, что и провоцирует ложную тревогу.

В списках (не) значился

Эливиксу посвящены полсотни двойных слепых контролируемых исследований, информацию о которых можно найти в англоязычной базе медицинских статей PubMed, причем многие из них проведены на довольно большом количестве пациентов.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.

Справка

Применение Эликвиса у пациентов с фибрилляцией предсердий хорошо изучено. В исследовании, проспонсированном производителями и опубликованном в New England Journal of Medicine, поучаствовало 993 ученых-медиков и 5599 пациентов с фибрилляцией предсердий. Их разделили на две группы: одним давали аспирин, известный своим антикоагулянтным (разжижающим кровь) действием, а другим — 5 мг апиксабана дважды в день. В группе апиксабана уровень первичных исходов (за них принимали инсульт или системный эмболизм) составил 1,6%, тогда как в группе аспирина — 3,7%. По остальным показателям группы различались меньше: у принимавших апиксабан смертность была на уровне 3,5%, 44 случая общих кровотечений и 11 внутричерепных кровоизлияний, а в группе аспирина смертность составила 4,7%, 31 кровотечение и 13 мозговых кровоизлияний.

В другой работе с апиксабаном сравнивали варфарин (лекарство старого поколения). Испытания, проведенные на 18 201 пациенте, показали, что смертность и случаи системной тромбоэмболии и инсульта в группе апиксабана были на треть ниже, чем в группе варфарина, однако и в группе варфарина эти цифры были невелики: 3,09% в год (смертность) и 1,6% в год (первичные исходы).

В исследовании, результаты которого были опубликованы в Journal of American Heart Association, обнаружено, что пациенты с тромбоэмболией и тромбозом нижних конечностей, принимающие апиксабан (2676 человек), реже попадали в больницу и реже страдали от кровотечений, чем люди, которым назначали варфарин или эноксапарин (2689 человек), и оставались в госпитале менее продолжительное время. Правда, здесь не совсем понятно, почему результаты по эноксапарину смешали с варфарином, ведь варфарин относится к старому поколению, а эноксапарин — к новому, и ингибирует он, как и апиксабан, фактор Xa, но необратимо. При этом эноксапарин еще и входит в перечень важнейших препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения.

В исследовании по профилактике тромбоэмболии после замены коленного или тазобедренного сустава, проведенном на 8464 пациентах, ученые снова сравнили апиксабан (таблетки по 2,5 мг дважды в день, в отличие от частой терапевтической дозы, 5 мг дважды в день) с эноксапарином. Обратите внимание на дизайн эксперимента: второй препарат вводили подкожно, но, чтобы исключить эффект плацебо и не лишить объективности это клиническое испытание, группе эноксапарина давали также таблетку-пустышку, а группе апиксабана делали плацебо-инъекции. Если исследования, о которых мы написали выше, имели терапевтическую цель и длились около года, то здесь профилактика продолжалась 10-14 дней после операции на коленном суставе и 32-35 дней после установки тазобедренного протеза. В группе апиксабана системная венозная тромбоэмболия возникла в 0,7% случаев, тогда как в группе эноксапарина — в 1,5% случаев. Риск кровотечения и других побочных эффектов апиксабан, по сравнению с эноксапарином, не увеличивал.

Xa против K: взгляд Кохрейновского сотрудничества

Целых шесть Кохрейновских обзоров так или иначе упоминают апиксабан, хотя в основном обзоры посвящены не одному веществу, а всей группе антикоагулянтов, действующих на фактор Xa и принимаемых в виде таблеток.

Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.

Справка

В одном обзоре принимаемые внутрь антикоагулянты сравнили с существовавшей прежде терапией в виде инъекций при легочной тромбоэмболии. Новая терапия оказалась не хуже и не опаснее стандартной, однако она имеет свои преимущества: принимать таблетки удобнее, чем делать уколы, кроме того, у этих антикоагулянтов проще рассчитать необходимую дозировку, и корректировать ее, скорее всего, тоже не понадобится.

Похожий обзор рассматривает 11 исследований с 27 945 участниками, страдавшими от тромбоза глубоких вен. В этом случае ученые обнаружили, что эффективность обоих вариантов лечения примерно одинакова, однако антикоагулянты, подавляющие работу фактора Xa, реже вызывали кровотечения.

Обзор, посвященный эффективности апиксабана, дабигатрана, эдоксабана и ривароксабана против инсульта и тромбоэмболии у 12 545 пациентов с фибрилляцией предсердий и хроническими болезнями почек, показал, что эти лекарства не менее эффективны, чем варфарин. В относительно свежем обзоре 2018 года лекарства, воздействующие на фактор Xa, немного лучше снижают риски инсультов и тромбоэмболии, чем препараты, использующие в качестве мишени витамин К (тот же варфарин). Лекарства нового поколения также должны ненамного снижать количество смертей и обширных кровоизлияний, но здесь доказательства внушают меньше уверенности. К такому заключению авторы пришли, изучив 13 исследований в сумме на 67 688 пациентах.

Авторы двух обзоров (1 и 2) действия апиксабана и других антикоагулянтов на пациентов с гипертонией не нашли никаких вразумительных доказательств пользы или вреда такой терапии: рандомизированных контролируемых испытаний на эту тему практически не проводилось.

Эликвис (апиксабан) — один из примеров исследованного лекарства, которое с честью выдержало клинические испытания с хорошим дизайном на десятках тысяч людей (хотя многие из этих испытаний, заметим в скобках, проведены или проспонсированы производителем). Вам могут сказать, что он работает в полтора-два раза лучше великого и ужасного варфарина и других ингибиторов витамина К, но не забывайте, что в большинстве случаев это «в два раза» означает разницу примерно в 1% (и что из этого простая случайность, тоже было бы интересно узнать). Впрочем, Эликвис точно не хуже стандартной терапии, и в отличие от нее может применяться в более удобной форме (в таблетках). Он не требует частой «калибровки» дозы, а его действие более прицельно и предсказуемо, чем у варфарина, и с увеличением дозировки растет равномерно, а не скачками.

Список противопоказаний и лекарственных взаимодействий Эликвиса заметно короче, чем у старой стандартной терапии. К противопоказаниям относят гиперчувствительность; кровотечения или их повышенный риск; заболевания печени, ведущие к проблемам со свертыванием крови; тяжелые нарушения работы почек, диализ; детский возраст, беременность и кормление ребенка (в последних случаях нет исследований, подтверждающих безопасность на людях). Препараты, с которыми опасно сочетать Эликвис, — это аспирин и другие лекарства, увеличивающие риск развития кровотечений, а также ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина, которые отвечают за расщепление апиксабана в организме.

Поэтому неудивительно, что апиксабан был одобрен американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) и включен в рекомендации для врачей от британского Национального института здоровья и клинического совершенствования (National Institute for Health and Care Excellence).

Несмотря на это, свертывание крови всегда палка о двух концах. Эта система очень сложна, и некоторые ее механизмы до сих пор остаются непонятными. Поэтому влияющие на нее препараты нужно принимать под постоянным наблюдением специалистов: грань между тромбоэмболией и кровотечениями бывает довольно тонка, при этом оба эти варианта могут закончиться летальным исходом.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Источник