Талидомид. Мой младший брат — мутант

Талидомид (Thalidomid) появился в результате попыток немецкой фармацевтической компании Chemie Grünenthal разработать недорогой способ производства антибиотиков из пептидов, Но получившийся препарат не обладал ни малейшими антибактериальными свойствами. Талидомид попробовали использовать как противосудорожное средство.

В 1955 году Chemie Grünenthal неофициально разослала препарат врачам ФРГ и Швейцарии. Увы, пациенты не отметили сколько нибудь заметного уменьшения судорог, зато обнаружился успокаивающий и снотворный эффект. В отчётах особо отмечалась безопасность талидомида - даже значительная пердозировка не грозила смертью, что, вообще-то не характерно для снотворных средств того времени.

При лицензировании талидомида фармакологи столкнулись с неожиданной проблемой: Для допуска на рынок требовалось подтвердить эффективность нового средства в опытах над животными. Но на лабораторных мышей талидомид не оказывал снотворного эффекта. Что же касается успокаивающего действия на мышей — как это доказать? Однако, немцы сумели извернуться. В Chemie Grünenthal изготовили специальную клетку, регистрировавшую движения животных. С помощью клетки удалось подтвердить уменьшение подвижности мышей под действием талидомида и лицензия была получена.

В 1957 году препарат был выпущен в продажу в ФРГ под названием Contergan, в 1958 — в Англии под названием Distaval. Талидомид продавался в составе лекарственных средств самого разного назначения: Asmaval — против астмы, Tensival — против высокого артериального давления, Valgraine — от мигрени. В 1958 г. кому-то пришло в голову назначать талидомид беременным и кормящим матерям для устранения утренней тошноты, бессонницы и тревоги. Результат был отличным и это немедленно отразили в рекламе талидомида в Англии. Исследование влияния препарата на плод не проводилось, но по существующим тогда правилам оно и не требовалось.

Дешёвый и безопасный препарат успели поставить в 46 стран под под 37 разными названиями. Заминка вышла только в США. В 1960 г. Richardson-Merrell Company представила талидомид на рассмотрение американского Управления контроля качества продуктов и лекарств под названием Kevadon. Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над лицензированием препарата, не одобрила талидомид, сославшись на сообщения о периферических невритах, иногда появлявшихся при его регулярном приёме и препарат не поступил в аптеки США. Не поставлялся талидомид и в СССР.

Первый звонок
Живший в Штольберге сотрудник Chemie Grünenthal, назовём его Фриц, был хорошим мужем и собирался стать хорошим отцом. Чтобы избавить беременную супругу от приступов тошноты и бессонницы, Фриц давал ей «одолженный» на работе талидомид, ещё не выпущенный в свободную продажу. 25 декабря 1956 года в семье Фрица родилась дочь... без ушей. Дети с пороками рождались всегда и никто никто не увидел связи между талидомидом и безухой девочкой. На рубеже 50-х и 60-х годов по всей Западной Европе возросло количество новорожденных с пороками развития. На свет появлялись дети с неким подобием тюленьих ласт вместо ручек и ножек, либо совершенно лишённые конечностей. Участились случаи отсутствия у новорожденных ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. В 1961 году врач-педиатр Ганс-Рудольф Видеманн первый обратил внимание на эту проблему, охарактеризовав её как эпидемию. Грешили на экологию. В послевоенной Европе бурно развивалась промышленность и состояние окружающей среды в самом деле было не на высоте.

16 ноября 1961 г. в офисе Chemie Grünenthal раздался телефонный звонок. Профессора Ленца трудно было отнести к городским сумасшедшим, но у общавшегося с ним клерка осталось стойкое ощущение, будто профессор бредит по мотивам комиксов «Марвел». Ленц утверждал, что абсолютное большинство детей с пороками в последние годы родилось у женщин, принимавших талидомид на ранних сроках беременности. Ушлый профессор не ограничился звонком в фармкомпанию. Уже через два дня газета Welt am Sonntag опубликовала его письмо с описанием 150 случаев врождённых пороков у новорождённых — во всех случаях присутствовал талидомид. К чести немецких фармакологов, они действовали быстро. 26 ноября, ещё не имея полной картины катастрофы, Chemie Grünenthal начала отзыв талидомида с рынка ФРГ. Сразу уведомили Richardson-Merrell — эта компания успешно распространяла препарат в Латинской Америке. 2 декабря английская Distillers объявила об отзыве препарата с рынков в открытом письме, опубликованном в английских журналах The Lancet и the British Medical Journal. Наконец, в журнале The Lancet было опубликовано письмо австралийского врача Уильяма Макбрайда, связавшего приём талидомида с врождёнными пороками у младенцев. Надо отметить, что «Ланцет» в англоязычной медицинской периодике, это то же самое, что и концерн «Баер» в мировой фарминдустрии. Авторитет того и другого не пререкаем. После публикации Уильяма Макбрайда приговор талидомиду был окончателен и обжалованию не подлежал.

Суд да дело
В результате применения талидомида от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь. Ещё около 40 000 человек получили периферический неврит. Только в ФРГ по оценке профессора Ленца родилось порядка 2000—3000 детей-жертв талидомида. Теперь требовалось решить, кто за всё это ответит.

Первый иск в адрес Chemie Grünenthal поступили в прокуратуру Ахена в конце 1961 г., сразу после публикаций в прессе, но окончательно материалы дела были подготовлены лишь к 1968 г. В мае 1968 года состоялось первое слушание. Юристы, многое повидавшие на своём веку, столкнулись с неожиданной проблемой: Виновник и пострадавшие установлены, но судить было некого. Фармкомпания до последнего замалчивала опасность, исходящую от талидомида, но она же приняла энергичные меры по его изъятию с рынка. Chemie Grünenthal выпустила на рынок лекарство с опасным тератогенным действием. Но существующие в то время методы контроля не могли выявить это свойство. Тогда уж, судить следовало западногерманский Минздрав, утверждавший правила проверки новых лекарств во главе с министром, что, согласитесь, уже не смешно. Наконец, всех активов фармкомпании, буде она пущена «на поток и разорение» хватило бы на несколько месяцев безбедной жизни пострадавших младенцев с их мамками. А потом? Характер врождённых пороков был таков, что пострадавшим от талидомида до конца жизни требовался постоянный уход. Весьма недешёвый в стране, где любую услугу вплоть до подмывания попы принято калькулировать до последнего пфенинга.

«Талидомидовое» дело было закрыто 18 декабря 1970 года. Суд постановил, что при действующей системе производства и распространения лекарств, «талидомидовая» катастрофа могла произойти с любой фармацевтической компанией. Основной задачей государства было названо изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек. В свою очередь Chemie Grünenthal обязалась выплатить 100 000 000 немецких марок детям, пострадавшим от талидомида. Причём, компенсация полагалась как гражданам ФРГ, так и иностранцам. Год спустя западногерманский Минздрав основал фонд, предназначенный для выплат компенсаций немецким детям. Всего к 1992 г. в из фонда выплачено порядка 538 000 000 немецких марок, компенсацию получили 2866 человек. Что касается компании Chemie Grünenthal, то она, сильно пощипанная адвокатами, всё же не разорилась и под другим названием существует по сей день.

По сходному сценарию судебные тяжбы проходили в других странах и всегда завершались препирательствами о размере компенсации. Например, в Англии Distillers учредила трастовый фонд для помощи детям размером в 3 250 000 фунтов стерлингов (при годовом обороте компании 64,8 миллионов и активах 421 миллион). Под давлением общественного мнения фонд вырос сперва до 5 000 000, а потом до 20 000 000 фунтов стерлингов. Юристы компании разделили пострадавших на список X — тех, кто мог доказать, что являются жертвой талидомида, и список Y — те, кто не смог привести убедительных доказательств. Исходя из этого компания начала договариваться о внесудебном урегулировании исков. Родителям или опекунам пострадавших предлагали 40% от той суммы, которую они могли бы получить по решению суда. В итоге, большинство исков были отозваны, уголовное дело не возбуждалось и ответственности за случившееся никто из представителей Distillers не понёс.

Лекарство последнего шанса
Вольное изложение событий

В 1964 г. в госпитале Хадасса, что в Иерусалиме, умирал от проказы некий человек, назовём его Мойша. Говорят, что проказа разрушает нервные окончания и лишает кожу чувствительности. Только Мойша об этом не знал и последние несколько месяцев страдал от невыносимых болей. Главным и практически единственным желанием больного было выспаться перед смертью.


Проказа, как она есть. Больному на фотографии 24 года.

- Есть у нас одно средство, - заметил врач Яков Шескин, осматривавший пациента. - Неплохое снотворное из Англии, но есть одна проблема...

- Я согласен, - ответил пациент.

- Но вы ещё не слышали, что за проблема!

- Я всё равно согласен. Мне бы выспаться, а побочные эффекты мне уже по боку.

Проблема заключалась в том, что «снотворное» было тем самым талидомидом, который госпиталь закупил несколько лет назад и теперь не знал, как от него избавиться. Яков Шескин полагал, что раз задача продолжения рода перед Мойшей не стоит, значит и тератогенным действием препарата можно не озадачиваться. До периферического неврита, если он и способен проявиться у прокажённого, пациент просто не доживёт, зато здоровый сон ещё никому не повредил. Особенно, перед вскрытием.

После первого приёма талидомида Мойша проспал двадцать часов кряду и медсёстры подходили к кровати, что бы проверить: дышит ли больной?

- Сестра!

- Фу ты, напугал, чёрт рогатый! Чо те надо?

Госпиталь Хадасса хоть и получил впоследствии Нобелевку за одинаково трепетное отношение к больным невзирая на национальность, но заставить медсестриц трепетно относиться к пациентам во время суточного дежурства... В общем, сложно это.

- Сестра, утку давай, - потребовал Мойша. - Ссать хочу больше чем жить.

Вся палата в недоумении наблюдала, как безнадёжный и прикованный к кровати больной стоя отливает в представленный ему сосуд. В последующие дни Мойша спал, ел и слонялся по отделению, всем своим видом показывая: Не дождётесь!

- Э... уважаемый! - обратился завлаб к доктору Шескину.

- Слушаю вас.

- Этот больной, ну, тот, которому вы решились дать талидомид...

- Что с ним?

- Вы можете назвать меня сумасшедшим, но тогда вместе со мной придётся отправить в дурдом всю лабораторию, поскольку мы переделывали анализы всем коллективом.

- Короче, Склифософский!

- Ваш Мойша излечен от проказы.

???

- Я ещё раз повторяю, вы можете назвать меня сумасшедшим, но анализы не врут. Особенно, если их правильно делать и не путать этикетки.

Позднее Шескин проводил исследования в Венесуэле, добившись улучшения или излечения у 96% прокажённых из 176, принимавших талидомид. Исследования под эгидой ВОЗ показали улучшение состояния у 99% больных проказой. Но ужас перед талидомидом был таков, что надзорные органы и фармкомпании годами отказывались браться за новое внедрение старого препарата. Лишь в 1998 г. FDA (контролирует в США оборот лекарств) утвердило талидомид в качестве лекарства для лечения проказы.

Профессор-офтальмолог Роберт Д’Амато (Robert D’Amato) если и имел собственное мнение об Израиле, то держал его при себе, а борьба Шескина с проказой американцу и вовсе была параллельна. Работая с талидомидом в лаборатории Фолкмана в Гарварде, Д’Амато в опытах над цыплятами и кроликами доказал способность препарата подавлять ангиогенез— образование кровеносных сосудов. Предполагали, что это свойство талидомида стало причиной уродств у новорожденных в годы «талидомидовой катастрофы». Но именно подавление ангиогенеза требовалось при лечении раковых опухолей, нуждающихся в отличном кровоснабжении.

В 1997 г. Барт Барлоджи назначал талидомид пациентам Арканзасского Центра исследования рака, которым не помогала химиотерапия и пересадка костного мозга. 18 месяцев спустя половина больных были ещё живы вопреки статистике. В настоящее время талидомид применяется (не в России) для лечения проказы, множественной миеломы и некоторых иных онкологических заболеваний.


Миеломная болезнь наглядно.

Механизм действия
Как уже было сказано, в России оборот талидомида запрещён, поэтому механику противоопухолевого действия рассмотрим на примере его структурного аналога (обладающего теми же свойствами, включая тератогенное) леналидомида, продающегося под названием "Ревлимид". Препарат обладает иммуномодулирующим действием. Он стимулирует рост Т-лимфоцитов, увеличивает синтез интерлейкина-2 и интерферона гамма, а также повышает цитотоксическую активность собственных Т-киллеров. Леналидомид (и талидомид) блокирует образование микрососудов. Растущая опухоль нуждается в повышенном кровоснабжении, ограничение кровотока для неё становится фатальным или по крайней мере, замедляет рост.

Тератогенное действие
Молекула талидомида существует в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Помнящие школьный курс химии поймут, о чём речь, остальные, прошу, увольте от разъяснений. Один из изомеров талиндомида обеспечивает терапевтический эффект, другой оказывает тератогенное действие. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и нарушает процесс репликации (копирования) ДНК, необходимый для деления клеток и развития зародыша. В организме изомеры талидомида способны переходить друг в друга и очистка препарата от «вредного» изомера проблемы не решает.


Два изомера талидомида

Для плода наиболее опасен период от 20 до 36 дней после зачатия. В эти дни даже одна принятая женщиной таблетка способна вызвать уродства у ребёнка. На фото 60-х годов можно видеть детей с отсутствующими или недоразвитыми конечностями, но на самом деле, талиндомид повреждает самые разнообразные части тела и внутренние органы. Помимо поражённых ручек и ножек, у детей отсутствовали ушные раковины, имелись дефекты глаз и мимической мускулатуры. Талиндомид вызывает дефекты серда, печени, почек, пищеварительной и мочеполовой системы, иногда приводит к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. По данным профессора Ленца (того самого, сломавшего бизнес Chemie Grünenthal), около 40% новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения.

Что лечит
В России леналидомид (в сочетании с дексаметазоном) применяется в лечении множественной миеломы. Препарат показан пациентам, получившим, по крайней мере, одну линию терапии а также для больных, которым не показана трансплантация костного мозга. Препарат настоятельно рекомендуют принимать на ночь, поскольку снотворное действие аналога талидомида никто не отменял. Есть сообщения о небезуспешном применении талидомида в лечении проказы туберкулёза, СПИДа, но, как вы понимаете, не в России. Сведений о применении леналидомида в лечении проказы я не нашёл. Связано это с тем, что существуют более дешёвые лекарства, а так же с тем, что в России проказа мало по малу уходит в прошлое. На 2007 г. было зарегистрировано около 600 больных, причём, последние вновь выявленные случаи были «завозными» - из Средней Азии.

Занимательная фактура
В Италии и Японии талидомид продавался спустя 9 месяцев после обнаружения его тератогенного действия.

История талидомида легла в основу романа Артура Хейли «Сильнодействующее лекарство»

Применение талиндомида запрещено в России. Зато его структурный аналог Леналидомид не только разрешён, но и включён в перечень жизненно важных лекарственных препаратов. Ирония заключается в том, что леландомид обладает теми же самыми побочными эффектами (включая тератогенное действие), только стоит дороже.

С учётом тератогенного действия леналидомида, от женщин детородного возраста, принимающих Леналидомид, требуют неукоснительного соблюдения требований «Программы предохранения от беременности», которая прилагается к препарату. Причём предохраняться необходимо начинать за 4 недели до начала курса терапии и заканчивать через 4 недели после его окончания.

Хотя данных о передаче сколько-нибудь значимого количества препарата со спермой нет, аналогичные требования предъявляются и к мужчинам, принимающим леналидомид.

Талидомид изначально пытались применять в качестве противосудорожного препарата. Однако, в инструкции его аналога леналидомида указано: очень часто - мышечные судороги.

PS: Талидомид наглядно показал, что в природе нет абсолютно безопасных, равно как и абсолютно бесполезных веществ. Изуродовав несколько тысяч человек, талидомид и его аналог стали лекарством последней надежды для ещё большего числа больных проказой и миеломой. Талидомид стал (и возможно, ещё станет) хорошим тестом на человечность, когда приходится идти против начальства, денежного интереса и толпы не шибко грамотных, но очень испуганных обывателей. Доктора Ленц и Шескин успешно прошли этот тест. А вы, мой дорогой читатель?

Источник